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                                  非小細胞肺癌患者終於用上了期待已久的“O”藥
                                  凤凰彩票app下载:奇點網   發佈者:ailsa   日期:2018-08-29   今日/總瀏覽:15/7607

                                  今天aaaaa,中國大陸首個PD-1抑制劑(nivolumab)正式開賣aaa,非小細胞肺癌患者終於用上了期待已久的“O”藥aaaa。

                                  這是個歷史性的時刻aaaa。

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                                  一週前aaaa,百時美施貴寶(BMS)公佈了nivolumab在中國大陸的銷售價格——只有美國的一半aaa,也遠遠比其他國家和地區代購的便宜aaa。這個價格獲得了滿堂彩aaaa。

                                  兩個月前aaa,nivolumab獲中國國家藥品監督管理局(CNDA)批准aaaa,成爲第一個登陸中國大陸的免疫檢查點抑制劑aaaaa。

                                  三年前aaaa,在廣東省人民醫院終身主任吳一龍教授的主持下aaa,CheckMate-078研究開始了aaaaa。作爲nivolumab的中國註冊臨牀研究aaaaa,它是第一個aaaa,也是迄今爲止唯一一個證實免疫檢查點抑制劑在中國人羣中療效和安全性的研究[1]aaaaa。CheckMate-078開啓了專屬於中國晚期非小細胞肺癌患者的生命奇蹟aaaa。

                                  傳奇一般的“O”藥究竟是如何誕生的呢aaa?

                                  曙光

                                  癌症aaaa,說到底就是人體免疫系統與異常細胞之間的一場戰鬥aaaaa。癌症會不會發生aaa,看的就是在這場戰鬥裏誰強誰弱aaa。

                                  一百多年來aaa,科學家一直在探索激活人體免疫系統以治療癌症的免疫療法aaaa,希望初現於1996年aaaaa。

                                  當年aaaaa,加州大學伯克利分校的James Allison團隊在《科學》雜誌上發表了一篇開天闢地的研究論文aaaa,他們在T細胞上發現了一種抑制分子CTLA-4aaaaa,阻斷這種分子與抗原呈遞細胞上相應配體分子的結合aaaa,就可以增加T細胞的抗腫瘤活性aaaaa,抑制腫瘤生長[2]aaa。

                                  腫瘤免疫治療呼之欲出aaaa。

                                  就在此時aaaa,一直埋頭做轉基因小鼠技術研發的公司Medarex(2009年被BMS收購)嗅到癌症治療要鉅變的氣息aaaa。沒想到他們不僅嗅覺靈敏aaaaa,動作還很迅速aaa,很快就開發出了CTLA-4抗體aaa。2000年aaaa,他們在轉移性黑色素瘤患者身上aaaaa,親眼見證了免疫治療的威力aaaaa。這個抗體就是2011年被FDA批准的全球第一個免疫檢查點抑制劑Yervoy(ipilimumab)aaa。

                                  ipilimumab的成功aaaaa,讓Medarex的科研人員意識到aaaaa,CTLA-4和類似的靶點必將是腫瘤治療十分有潛力的新方向aaa。

                                  在Medarex轉基因小鼠技術帶頭人Nils Lonberg的帶領下aaaa,一幫科研人員開始在浩瀚的科研論文中搜尋新線索aaaa。很快aaaaa,他們就被日本京都大學Tasuku Honjo團隊在1992年克隆到的PD-1分子吸引住了[3]aaa。

                                  華人免疫學家陳列平和Tasuku Honjo的研究都表明aaaa,這個PD-1分子一旦與腫瘤細胞上的PD-L1結合aaa,T細胞的抗腫瘤活性就沒了[4-6]aaaa。這就意味着aaaaa,PD-1和CTLA-4類似aaaaa,也是T細胞的一種負調節因子aaaa。

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                                  PD-1/PD-L1通路抑制T細胞活性的機制示意圖

                                  如果CTLA-4抗體能激活T細胞的抗腫瘤活性aaaa,那麼PD-1抗體應該也能達到同樣的效果aaaa!這讓Nils Lonberg團隊欣喜若狂aaaaa。

                                  而PD-1抗體開發的任務aaa,就落到了當時在Medarex任職的華人科學家王常玉和黃海春等人的肩上aaa。

                                  全人源才更有效安全

                                  既然要研發可以在人身上使用的PD-1抗體藥物aaa,那根據抗原抗體反應的原則aaaa,第一步就是獲取抗原aaaaa,即人的PD-1aaa。這個很簡單aaa,畢竟早在1992年Tasuku Honjo就已經克隆到了aaa。

                                  接下來問題就來了aaa,抗體是抗原刺激免疫系統之後aaaa,體內B細胞根據抗原的特點定製化生產的aaaaa,抗原PD-1是有了aaa,那該用PD-1刺激誰產生抗體呢aaaaa?

                                  刺激人aaa?這個你想都不要想aaaaa。

                                  那隻能是小白鼠了aaaaa。這個生產抗體的辦法是Kohler和Milstein在1975年首次發現的[7]aaaa,1984年他們因爲發現了單克隆抗體產生原理而獲得了諾貝爾生理學或醫學獎[8]aaaa。

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                                  但是這裏面就有個問題了aaaa。用人的PD-1去刺激小白鼠生產PD-1抗體aaaa,這個特異性的結合應該是沒問題的aaa。但是呢aaaaa,當我們把小鼠產生的鼠源PD-1抗體用在人身上的時候aaa,這個鼠源PD-1抗體顯然不是人身上的東西啊aaa,人體肯定會把鼠源PD-1抗體當做抗原清除掉[9-11]aaaaa。可能不起效不說aaaaa,這種抗體還會帶來一些安全問題[12]aaaa。

                                  如此一來aaaa,這類抗體實用性到底怎麼樣就說不好了aaaa,1986年獲FDA批准的第一個單克隆抗體藥物Muromonab-CD3就是個明證aaa。它獲批之後aaaaa,FDA連續8年沒再敢批其他的單抗藥物aaaa。

                                  爲了儘可能避免人體把鼠源抗體當做外來的抗原清除掉aaa,科學家着實想了很多辦法aaaa。

                                  1984年aaa,人-鼠嵌合抗體誕生了[13]aaaa,科學家把鼠源抗體專門用來識別抗原的可變區保留aaa,把對抗原識別作用不大的恆定區用人的抗體替換掉aaa。如此一來aaa,這個人-鼠嵌合抗體進入人體後就沒那麼招搖了aaa,在一定程度上降低了被人體消滅掉的風險aaaa。

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                                  抗體藥物發展簡史

                                  兩年後的1986年aaa,Jones等人對鼠源抗體的可變區做進一步改造aaaaa,讓它在保留識別抗原能力的前提下aaaaa,儘可能的小aaaaa。這就是我們現在常說的人源化抗體aaaaa。

                                  不過aaa,就算做了這麼多改造aaaaa,但是顯而易見的是aaaaa,如果能讓小鼠生產人的抗體aaa,那纔是真的完美aaa。

                                  早在1985年aaa,Frederick Alt等就曾預言aaaa,日漸成熟的轉基因技術可以讓小鼠表達人的抗體[14]aaaaa。可以說aaa,Alt的預言不僅給了科學家信心aaa,還爲未來的研究指明瞭方向aaaaa。

                                  1994年aaaaa,Alt的預言實現了aaaa。4月28aaaaa,當年尚在GenPharm公司(1997年被Medarex收購)工作的Nils Lonberg等人[15]aaaa,和Cell Genesys公司的研究團隊[16]aaa,分別在《自然》和《自然遺傳學》上發表重要研究成果:他們用不同的方法開發出了可以生產全人源單克隆抗體的轉基因小鼠aaa。

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                                  各種類型抗體的結構

                                  從Alt的預言aaaaa,到技術實現aaaaa,消耗了無數科學家的近十年光陰aaaa,治療性抗體的生產終於近乎完美了aaaaa。無怪乎有人稱:轉基因小鼠技術的實現是單克隆抗體製備領域的一次技術飛躍aaa。

                                  製造PD-1抗體aaaaa,萬事俱備aaaa,只欠東風aaaa。

                                  nivolumab誕生記:精益求精的單抗技術

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                                  王常玉和黃海春等人抓了幾隻Nils Lonberg研發的轉基因小鼠aaaaa,把PD-1注射到轉基因小鼠體內aaaaa。那是不是就可以坐等從轉基因小鼠體內收穫全人源的PD-1抗體了呢aaaa?

                                  當然不是aaaaa。

                                  一隻小鼠才能生產多少抗體aaaaa?此外aaaa,用小鼠生產aaaaa,這成本肯定得高得嚇人啊aaaaa。

                                  研究人員把接受PD-1免疫後的轉基因小鼠的脾臟取出來了aaaaa。很多產生全人源PD-1抗體的B細胞都在裏面aaa。讓這些脾細胞生產抗體雖然是個好主意aaaaa,然而這些離體細胞的壽命不長、增殖能力也很差aaa。

                                  要說長壽且繁殖力強aaaa,那腫瘤細胞肯定冠絕細胞界aaa。

                                  科學家就想到利用癌細胞的這一特點aaaaa。他們把脾細胞和骨髓瘤細胞融合aaa,讓這種融合細胞既能產生全人源PD-1抗體aaa,還能“健康長壽”aaa。這就是大名鼎鼎的“雜交瘤”技術aaaaa。通過簡單的篩選aaaaa,王常玉和黃海春團隊很快得到了合適的雜交瘤細胞aaaaa,終於能夠生產夢寐以求的全人源PD-1抗體aaa。

                                  此時aaaaa,距離他們開始製備PD-1抗原只過了4個月aaa!

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                                  利用轉基因小鼠製備抗體的流程圖(圖:wiki)

                                  不過此時aaaa,這個全人源PD-1抗體還不是真正的nivolumabaaa,只能算個“原型機”aaa,要能夠穩定、有效地在臨牀上使用aaaa,還得給它動幾個“大手術”才行aaa。

                                  這裏我們就很有必要先來了解一下抗體本身了aaaa。

                                  我們都知道抗體和抗原的結合是非常有特異性的aaaa,靠着抗體獨一無二的可變區aaa,大多數情況下一種抗體能夠專一識別一種抗原aaaaa。正是這種一一對應的關係aaaaa,讓抗體藥物有更小的副作用和更高的效率aaa。

                                  不過從另一個層面來分aaa,人體內的抗體又可以分爲IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM 等 5 種類型aaaaa。這五種類型的抗體各司其職aaaaa,針對不同的外來入侵物aaa,它們的壽命(半衰期)也不同aaaa,其中IgG的壽命最長aaaaa,所以目前臨牀上使用的治療性抗體多爲 IgG 類型[17]aaaaa。

                                  這個IgG門下又分四大金剛aaaaa,它們分別叫IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4aaaa。這四種亞型的技能也是不同的[17]aaaa。

                                  例如IgG1和IgG3aaaa,它倆有兩個獨門技能aaaa,叫抗體依賴的細胞毒性(ADCC)以及補體依賴的細胞毒性(CDC)aaaa,這兩個技能那可是非常厲害啊aaaa,一旦IgG1和IgG3與目標細胞上的抗原結合aaaa,這個細胞肯定會“中毒”身亡aaaaa。顯然aaa,這種類型的抗體不適合作爲T細胞表面抗原PD-1的抗體aaaaa。畢竟我們的目的是爲了激活T細胞aaaa,而不是幹掉T細胞aaaa。

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                                  IgG1和IgG3的恆定區(FC)有抗體依賴的細胞毒性(ADCC)何補體依賴的細胞毒性(CDC) 

                                  而IgG2和IgG4亞型就溫和多了aaaaa,它倆主要的技能是阻礙或抑制aaaaa。巧了aaaa,科學家不正是要阻礙腫瘤細胞的PD-L1與T細胞的PD-1結合嘛aaaaa!就是它倆了aaa。不過aaa,IgG2主要結合糖類抗原aaaa,所以它也出局了aaa。

                                  如此一來aaaaa,IgG4亞型的PD-1抗體就是科學家最想要的aaaaa。

                                  但問題也隨之而來了aaaa,IgG4亞型的PD-1抗體不是你想要就能要的啊aaaaa。我們把PD-1抗原注射到小鼠體內aaaaa,連小鼠自己都不清楚自己會產生哪種抗體aaa,我們就更沒辦法知道了aaaaa。

                                  王常玉和黃海春想了個好辦法aaaa。

                                  既然抗體識別抗原主要依賴於可變區aaaa,那把篩選到的那個PD-1抗體的可變區安裝到人的IgG4型抗體上aaa,不就行了嘛aaaaa!研究人員就給全人源PD-1抗體測了個序aaaaa,確定這個抗體的可變區序列aaa,然後把這個序列和IgG4亞型抗體的恆定區序列連在一起aaaa,一個全新的IgG4型的全人源PD-1抗體就可以誕生了aaaaa。

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                                  好aaaaa,現在我們距離nivolumab已經很近了aaaa!

                                  爲啥只是很近了呢aaaaa,因爲王常玉和黃海春還注意到一個問題aaa,那就是野生型(人體正常情況下的)IgG4的兩個識別抗原的可變區會發生交換aaaa,形成單價(半抗體分子)或者進一步形成雙特異性抗體[18]aaa。

                                  一旦上面的那個IgG4型的PD-1抗體與體內的IgG4型其他抗體相遇aaaa,它們之間會交換可變區aaaa,這顯然不利於抗體藥物的穩定性aaaaa,會降低治療效果aaaa;此外aaaaa,可變區交換後的IgG4抗體aaa,它結合的還是不是PD-1就不好說了aaa,所以這種可變區的交換還會導致不良反應[19]aaaaa。

                                  對一款藥物來說aaaa,這是不可接受的aaaaa。

                                  好在這個問題有解決的辦法aaaa,科學家早就發現aaaa,只要把IgG4恆定區的第228位氨基酸從絲氨酸(Ser)換成脯氨酸(Pro)aaa,就可以阻止IgG4抗體之間的可變區交換了aaa。

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                                  經過“換頭”“整容”的重組抗體——目前唯一的全人源、IgG4型的PD-1單克隆抗體藥物nivolumab終於誕生了aaaa。

                                  征戰臨牀:千錘百煉的臨牀證據

                                  在從實驗室走向市場之前aaa,更多的考驗等待着初生的nivolumab [20]aaaa。

                                  對一個好抗體來說aaa,首要的是安全aaaa,這個抗體不能危害到其他正常的細胞組織和器官aaaaa。於是研究人員把包括小腦、心臟、肝、肺、腎和脾等在內的人體細胞和nivolumab放一起aaaa。很好aaaaa,即使在高於使用濃度數十倍水平的情況下aaaaa,nivolumab也沒有傷害上述的組織細胞aaaaa。

                                  其次aaaaa,就是抗體的有效性aaaa,看看nivolumab是不是真的可以激活T細胞的抗腫瘤能力吧aaaa。當把T細胞和一羣抑制它活性的細胞一起培養aaaaa,再往裏面加入nivolumab後aaaa,T細胞釋放γ-干擾素和IL-2的能力顯著增強aaaaa,T細胞的增殖能力增強aaa。這說明T細胞活性增強了aaaaa。

                                  而且Nivolumab親和力非常強aaaaa,可以在非常低的濃度下(~1.5 ng/mL)解除PD-L1對T細胞的抑制aaaaa,增強T細胞的活性aaaa。與此同時aaaa,在沒有抗原或者T細胞受體存在的情況下aaa,nivolumab不影響T細胞的活性aaaaa。

                                  和預期的一樣aaaaa,在0.003到50μg/mL濃度區間內aaaa,nivolumab對T細胞沒有出現ADCC和CDCaaaa,它確實不會傷害T細胞aaaa。

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                                  這些結果表明nivolumab不會引起非特異性的淋巴細胞活化aaa。

                                  可見nivolumab不僅高效aaa,而且效果特異性高aaaaa,只管給腫瘤特異性T細胞加油打氣從不做小動作aaaaa。至此所有的臨牀前研究都準備好了aaaaa,就等上臨牀來個終極一戰aaa。

                                  2006年aaaaa,在王常玉和陳列平等科學家和醫生的推動下aaaa,全球第一個PD-1抗體臨牀試驗啓動了[21]aaa。這個研究確定了nivolumab在人體的安全性aaa,以及有效性aaaaa。

                                  2008年開始nivolumab里程碑式的CA209-003研究aaaa,確定了nivolumab的臨牀使用劑量爲3mg/kg [24]aaaa。同時aaaa,CA209-003研究證實nivolumab在多個瘤種中具有抗腫瘤作用aaa,全面開啓臨牀之路aaaaa,截止目前累計發表15篇NEJM文章aaaaa。

                                  2014年7月4日aaaa,nivolumab率先在日本獲批aaaaa,成爲全球第一個獲批的PD-1抑制劑aaaa。自此aaa,nivolumab憑藉出生自帶的光環和榮耀aaaa,在抗腫瘤征途上一路開掛aaaaa。

                                  短短4年內aaa,nivolumab在全球已獲批用於9個瘤種aaaa,17項適應症aaa,是至今全球適應症最多的PD-1抑制劑aaaaa。

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                                  從呱呱墜地aaaa,到爲抗擊腫瘤一路征戰aaaaa,nivolumab自其誕生之日起就自帶“光環”aaaa,她的傳奇之旅仍將繼續aaaaa。

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