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                                                  Nature子刊:肺癌新靶點有望帶來創新療法
                                                  凤凰彩票app下载:中國科技網   發佈者:ailsa   日期:2018-08-27   今日/總瀏覽:12/7500

                                                  肺癌 (2).jpg

                                                  肺癌是生存率最低的癌症之一aaaaa,更讓人沮喪的是在過去四十年中aaa,儘管癌症患者的總生存率提高了2倍多aaaa,但肺癌患者的生存率幾乎沒有提高aaaaa。目前僅有5%的肺癌患者生存期超過10年aaaaa。造成這一困境的原因之一是業界缺乏針對肺癌的治療靶點aaaa,但來自英國劍橋大學的科學家們可能改變這一現狀aaa。

                                                  肺癌主要分爲非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌aaa。NSCLC約佔肺癌總病例的85%aaaa。NSCLC依據病理學被細分爲4類:肺腺癌(LUAD)aaaa,肺鱗狀細胞癌(LUSC)aaaa,大細胞癌和未分化的NSCLCaaa。鱗狀細胞癌佔所有NSCLC病例的25%至30%aaa。在細胞水平上aaa,LUAD傾向於起源於肺中的分泌性上皮細胞aaaa,而LUSC通常起源於位於主要和中央氣道中的基底細胞aaa。在分子水平上aaaa,已知LUAD具有表皮生長因子受體(EGFR)aaaa,V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)和間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(ALK)的突變aaa。而LUSCaaa,有70-80%的患者存在性別決定區Y(SRY)-Box 2(SOX2)的擴增aaa。與LUAD不同的是aaa,目前尚無針對LUSC的確認治療靶點aaa,所以鉑類化療仍然是LUSC的一線治療方法aaaaa。

                                                  在一項研究中aaaa,劍橋大學的科學家發現在LUSC中aaaaa,一種名爲BCL11A的蛋白高度表達aaa。BCL11A非生理水平的高表達在小鼠模型或細胞培養中促進鱗狀樣表型aaa,而對其敲除後aaaa,則消除了異種移植腫瘤的形成aaaa。研究者們進一步揭示了BCL11A受SOX2的轉錄調節aaaa,並且是其致癌功能所必需的aaaa。並最終確認抑制SETD8(一種受BCL11A和SOX2調控的轉錄因子)aaaa,能夠選擇性地抑制LUSC生長aaa,這使得SETD8成爲一個潛在的LUSC治療靶點aaa。這一結果發表在近期的《Nature Communication》上aaaaa。

                                                  文章中報道aaa,研究者們首先通過分析癌症基因組譜(TCGA)中LUSC和LUAD轉錄因子表達的數據aaaa,發現BCL11A和SOX2aaa,在LUSC中aaaa,而非LUAD中aaaaa,特異性地高度表達aaa。接下來研究者利用小發夾RNA(shRNA)技術敲除了LUSC細胞株中的BCL11A基因aaaaa,在小鼠中發現LUSC細胞喪失了異種移植腫瘤形成的能力aaaa;同時在小鼠和由基底細胞(LUSC癌細胞的源頭)3D培養的類器官中發現提高BCL11A表達水平aaa,會帶來氣道細胞和組織的異常形態學改變aaaa,證明BCL11A基因是LUSC的癌基因aaaaa。

                                                  在另一方面aaaaa,使用shRNA敲除SOX-2的LUSC細胞株也表現出類似的腫瘤形成能力的喪失aaaaa,同時還伴有BCL11A基因表達水平的顯著下降aaaa,而在這些細胞株中提高BCL11A的表達水平則部分改善了它們的腫瘤形成能力aaaaa。這一結果說明BCL11A在SOX-2信號通路帶來的轉錄因子改變中起到部分調節作用aaaa。進一步的染色質免疫沉澱序列分析和定量PCR分析證明BCL11A基因和SOX-2基因之間存在強直接調控關係aaa,同時免疫共沉澱實驗證明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之間存在直接相互作用aaaa。

                                                  接下來aaaaa,研究者們利用多西環素誘導shRNA敲除技術篩選BCL11A/SOX2信號通路的可能治療靶點aaaa,發現敲除SETD8基因aaa,特異性地影響LUSC細胞株的腫瘤形成能力aaa。這顯示SETD-8可能是一個LUSC的治療靶點aaaa。SETD8是含有SET結構域家族的成員之一aaaa,能催化組蛋白H4 Lys20的單甲基化aaaaa,而組蛋白H4參與募集信號蛋白或染色質修飾aaa。此外aaaaa,SETD8在維持皮膚分化中起作用aaa,並且在多種癌症類型中失調aaaa。最後小分子抑制劑NSC663284抑制SETD-8aaaa,可以選擇性地殺死LUSC細胞株aaaa,並使LUSC細胞株對順鉑化療更加敏感aaaaa,證明了該靶點的潛力aaaaa。

                                                  該文章的第一作者aaaa,劍橋大學研究助理Kyren Lazarus博士表示:“我們的研究揭示了這個難題(LUSC的分子機制和治療靶點)中的一個重要部分aaaaa,現在我們正在積極嘗試製造新藥物aaaa。”

                                                  文章的通訊作者aaaaa,劍橋大學藥理系講師Walid Khaled博士說:“開發靶向療法是改善患者治療前景的一個真正機會aaa。得益於英國癌症研究中心新藥研發資助aaa,我們正致力於開發小分子藥物aaa,特異性阻斷LUSC細胞中的BCL11Aaaaaa,破壞BCL11A與其他蛋白質的關鍵相互作用aaaaa。我們正與劍橋大學生物化學系和CRUK Beatson藥物研發部門的同事密切合作aaa,以期實現這一目標aaaaa。”

                                                  英國癌症研究中心首席科學家Karen Vousden教授說:“確定潛在的可用藥物靶點是精準醫學之路早期的關鍵階段aaaa。儘管這項工作離改善患者治療還有很多工作要做aaaa,但這是實現這一目標的基礎aaaaa。我們期待着觀察這一發現如何沿着研發管線繼續前進aaaaa。”

                                                  參考資料:

                                                  [1]. Scientists discover first step towards finding a new, targeted lung cancer treatment. Retrieved August 22, 2018, from https://www.cancerresearchuk.org/about-us/cancer-news/press-release/2018-08-21-scientists-discover-first-step-towards-finding-a-new-targeted-lung-cancer-treatment

                                                  [2]. Khaled, et al., (2018). BCL11A interacts with SOX2 to control the expression of epigenetic regulators in lung squamous carcinoma. Nature Communications, http://dx.doi.org/10.1038/s41467-018-05790-5

                                                  [3]. squamous-cell-lung-cancer. Retrieved August 22, 2018, from https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer/squamous-cell-lung-cancer

                                                  [4]. Walid Khaled. Retrieved August 22, 2018, from https://www.phar.cam.ac.uk/research/Khaled

                                                  相關新聞