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                                                  上科大團隊獲重大突破 有望爲眼部疾病治療提供新思路
                                                  凤凰彩票app下载:中國科技網   發佈者:ailsa   日期:2018-08-27   今日/總瀏覽:9/6321

                                                  圖說:生命科學與技術學院助理教授徐菲  凤凰彩票app下载/上科大供圖

                                                  近日aaaa,上海科技大學iHuman研究所的科研團隊在人體細胞信號轉導研究領域再獲重大突破aaaa,成功解析了首個人源捲曲受體三維精細結構aaa,揭示了捲曲受體在無配體結合情況下特有的“空口袋”結構特徵aaaa,及其有別於以往解析的G蛋白偶聯受體的激活機制aaaa。這一成果於今天凌晨在國際頂尖學術期刊《自然》(《Nature》)上在線發表aaaa,該突破或爲眼部疾病治療提供新思路aaaa。

                                                  人體細胞表面分佈着許多G蛋白偶聯受體(GPCR)aaaa,其功能相當於細胞的“信號兵”aaaaa。這些“信號兵”負責細胞間的信息交流aaaa,進而廣泛參與人體生理或病理狀態的調節aaaa。它們與人們的日常生活密切相關——比如眼睛能看到燦爛的陽光aaaa,鼻子能聞到花朵的芬芳aaa,舌頭能嚐到食物的酸甜苦辣aaa,其失調將導致疾病的發生aaa。因此aaaaa,GPCR是藥物研發領域的“寵兒”aaaa,目前市場上超過30%的在售藥物都以GPCR爲靶點aaaa。

                                                  捲曲受體(Frizzled)由於結構上具有七次跨膜螺旋的保守性aaaaa,被通常認爲是一類非典型的GPCRaaaa,包括了十個“兄弟姐妹”aaaaa,負責介導細胞中控制發育的基本信號通路——Wnt信號通路aaaa。因此aaa,捲曲受體與組織內穩態、胚胎髮育、血腦屏障的生成密切相關aaa,其異常表達調控與多種人類疾病包括癌症有關aaa,是一類新興的癌症治療靶點aaaa。其中Frizzled4對維持血腦屏障/血眼屏障的完整性發揮至關重要的作用aaaa,調控Frizzled4/Norrin通路中相關蛋白的表達能調節血腦/血眼屏障的開關aaa,這爲藥物小分子進出大腦提供了精密的調控方案aaa。“當時選擇Frizzled4受體來研究aaaa,就是因爲這個受體的結構獨特性和重要生物學功能吸引了我aaaa,尤其是在眼部視網膜病變等病理過程中的關鍵作用aaaaa。”論文第一作者楊仕璠表示aaaa。

                                                  圖說:Frizzled4受體結構側視圖以及狹窄的配體結合口袋展示  凤凰彩票app下载/上科大供圖

                                                  “以往發表的GPCR結構通常都有一個或多個配體分子用於穩定受體的活躍位點aaaa,使得蛋白更加穩定易於結晶aaa;而該研究中的捲曲受體Frizzled4缺乏這樣一個能夠用來穩定蛋白的配體分子aaa,因此要想獲得穩定的蛋白和高質量的晶體就非常困難aaaaa。”論文通訊作者、生命學院助理教授徐菲介紹aaaa,“爲此aaa,我們花了近三年時間反覆篩選蛋白的表達載體和結晶條件aaaa。我們報道的這個捲曲受體結構成爲已知的第一個真正意義上空口袋的受體結構aaa。這爲基於結構的藥物設計提供了重要的研究基礎aaaa。”

                                                  有趣的是aaaa,研究者發現解析的捲曲受體跨膜結構域的精細結構中的配體結合口袋是空的aaaaa。經一系列結構分析和分子動力學模擬研究aaaa,證明這個口袋區別於典型的GPCRaaa,這顛覆了傳統意義上對GPCR的認識aaaaa。因此aaaa,研究團隊提出aaa,針對捲曲受體的藥物設計需要尋找新的切入點aaa。進一步地aaa,團隊通過長微秒尺度的分子動力學模擬和一系列突變與信號通路功能實驗aaaa,提出了大膽的假設:即Frizzled4以及其他的捲曲受體可能不是通過典型的GPCR激活構象變化來傳遞信號aaaa,其激活機理值得進一步探索aaa。

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