<kbd id='p9v58sjt'></kbd><address id='p9v58sjt'><style id='p9v58sjt'></style></address><button id='p9v58sjt'></button>

              <kbd id='tx5k58gq'></kbd><address id='tx5k58gq'><style id='tx5k58gq'></style></address><button id='tx5k58gq'></button>

                      <kbd id='dlsfxx29'></kbd><address id='dlsfxx29'><style id='dlsfxx29'></style></address><button id='dlsfxx29'></button>

                              <kbd id='svtvqsxq'></kbd><address id='svtvqsxq'><style id='svtvqsxq'></style></address><button id='svtvqsxq'></button>

                                      <kbd id='lf44g20k'></kbd><address id='lf44g20k'><style id='lf44g20k'></style></address><button id='lf44g20k'></button>

                                          X 註冊生物鏈會員

                                          掃描二維碼關注生物鏈
                                          溶瘤病毒:基因治療時代的寵兒 實體瘤攻克的利器
                                          凤凰彩票app下载:基因治療   發佈者:ailsa   日期:2018-08-24   今日/總瀏覽:10/5987

                                          免疫療法被譽爲癌症治療中改變遊戲規則的角色aaa,但是有許多患者對檢查點抑制劑如PD-1抗體Keytruda等治療的響應率較低aaaa,例如在黑色素瘤中aaaaa,PD-1藥物的響應率約爲三分之一aaaa,具體取決於適應症aaa。因此aaaa,尋求增加患者免疫治療反應率的製藥公司正在轉向溶瘤病毒的開發aaaa。

                                          溶瘤病毒被定義爲基因工程或天然存在的病毒aaa,其可以選擇性地複製和殺死癌細胞而不傷害健康組織aaaa。與基因治療不同aaaaa,其中病毒僅用作轉基因傳遞的載體aaaaa,溶瘤病毒治療使用病毒本身作爲活性藥物轉運蛋白aaa。

                                          溶瘤病毒治療並不是一個新發現aaaa,但根據目前的發展趨勢aaaaa,可以將其定位爲免疫治療中檢查點抑制劑成功後癌症治療的下一個重大突破aaaa。

                                          溶瘤病毒的一般機制

                                          溶瘤病毒主要通過選擇性腫瘤細胞殺傷和抗腫瘤免疫的雙重殺瘤機制來實現治療功效aaaa。其中aaaaa,腫瘤選擇性由幾個因素驅動:

                                          ①溶瘤病毒通過病毒特異性受體介導的機制進入細胞aaa。通常aaa,在腫瘤細胞上高度表達特定的病毒進入受體aaaa。另外aaa,還有通過重新靶向溶瘤病毒以通過腫瘤特異性受體進入細胞來改善腫瘤選擇性的努力aaaaa。

                                          ②與正常靜止細胞相比aaaaa,腫瘤細胞具有高代謝和複製活性aaaa,快速細胞分裂增加了病毒複製aaaaa。此外aaaaa,腫瘤驅動突變特異性地增加了腫瘤細胞中病毒複製的選擇性aaa。

                                          ③許多腫瘤細胞具有抗病毒I型干擾素信號傳導的缺陷aaaaa,因此支持選擇性病毒複製aaa。

                                          最後aaaa,腫瘤微環境中病毒複製會促使先天免疫和適應性免疫激活aaaa。這種激活限制了病毒在正常細胞中的傳播aaaaa;重要的是aaaaa,病毒的存在以及細胞裂解、腫瘤抗原的釋放和危險相關的分子模式aaaaa,可以克服腫瘤微環境中的免疫抑制並促進抗腫瘤免疫aaaa。

                                          據認爲aaaaa,大多數溶瘤病毒通過腫瘤細胞裂解和通過呈遞病毒和腫瘤抗原刺激先天性和適應性免疫而起作用aaaa。DAMP:與損傷相關的分子模式; JAK-STAT:Janus激酶信號轉導和轉錄激活因子; MYD 88:骨髓分化初級應答基因88; NFKβ:核因子κB; PAMPs:病原體相關分子模式; RF:干擾素調節因子aaa。

                                          溶瘤病毒的歷史

                                          自19世紀中葉以來aaa,腫瘤消退與自然病毒感染同時發生的病例報告一直存在aaaaa,其中最常見的病例是已知與免疫功能的顯著抑制相關聯的血液惡性腫瘤患者aaaaa。但緩解是短暫的aaa,通常只持續一兩個月aaa。

                                          在二十世紀初aaaaa,利用病毒治療腫瘤的想法被首先提出的aaa,但執行的嘗試仍然是零星的aaaa。直到將近五十年後aaa,臨牀試驗才真正開始aaaa。在當前道德標準的背景下aaaa,當時進行的一些臨牀研究似乎相當驚人aaaa,因爲給予癌症患者的治療材料通常包括感染性體液或從持續病毒感染的患者收集的感染組織aaaaa。

                                          肝炎病毒是最先用於治療腫瘤的病毒之一aaa。早在1897年就已經注意到病毒性肝炎對多種人類疾病有改善作用aaaa。然後在1949年aaaa,當兩名患有霍奇金病的患者在感染病毒性肝炎後被觀察到短暫緩解時aaa,進行了臨牀試驗aaaa。然而aaa,由於當時沒有成功的方法來控制病毒毒力aaaa,許多患者都感染了肝炎aaaa。

                                          一百多年來aaaa,人們一直在尋找病毒作爲癌症的治療劑aaaa。在此期間aaa,科學家對該領域的興趣產生了波動aaa,在20世紀50年代和60年代達到高潮aaaaa,隨後在20世紀70年代和80年代幾乎被放棄aaa,並且在過去的二十年中重新擡頭aaaa,最終獲得了對溶瘤病毒的首次上市批准aaaa。儘管這幾款上市的溶瘤藥物由於療效不佳aaaa,沒有得到廣泛的應用aaaa,但是對溶瘤病毒的產業還是起到了不可或缺的促進作用aaaa。

                                          如今aaaa,包括腺病毒、呼腸孤病毒、麻疹病毒、單純皰疹病毒和牛痘病毒在內的許多病毒已作爲溶瘤劑在進行臨牀試驗aaaaa。並且大多數溶瘤病毒都是針對腫瘤選擇性而進行基因改造的aaaaa,儘管臨牀試驗中也存在天然野生型的例子aaaaa。

                                          溶瘤病毒的復興

                                          1國內

                                          顏光美教授團隊

                                          中山大學顏光美教授團隊研發的溶瘤病毒M1已啓動第三方安全評價aaaa,預計將於2019年進行人體臨牀試驗aaaa。溶瘤病毒M1將用於評估13種高發腫瘤的療效及安全性aaa,包括肝癌、廣東地區高發的鼻咽癌aaaaa。

                                          顏教授團隊已經充分闡明瞭M1發揮選擇性溶瘤效應和增效的分子機制aaaaa,還發現了4個生物標誌物aaaaa,其表達高低決定了M1是否感染和殺傷腫瘤細胞aaa,幫助患者實現精準治療aaa,極大程度提高了溶瘤病毒治療的有效性和有效率aaaa。此外aaaaa,開發的凍乾粉針劑可以在37℃保存3周aaa,2~8℃保存2年aaaa,極大地方便運輸及儲存aaa。

                                          蔡宇伽教授團隊

                                          由上海交通大學基因治療專家蔡宇伽教授、研究員與丹麥奧胡斯大學皰疹病毒專家Soren Paludan教授領銜的基因治療公司本導基因也在溶瘤病毒方向有了重要突破aaaaa。該公司是一家專注基因治療創新藥物研發的初創企業aaa,核心成員來自於世界一流大學基因治療頂尖科學家、國外大型製藥公司高級科學家以及國內著名三甲醫院臨牀醫生aaa。

                                          本導基因將最先進的生物學技術引入溶瘤病毒研發研發管線aaaaa,突破性新技術保障了新型溶瘤病毒更強大的抗腫瘤能力aaaa,核心技術包括:

                                          1、利用CRISPR全基因文庫技術篩選候選因子aaaaa;

                                          2、利用合成生物學開關調控基因表達aaaa,保證安全性的同時大幅度提高溶瘤病毒的複製能力aaa;

                                          3、與免疫檢查點技術聯合提高抗腫瘤療效aaaaa。

                                          劉福生教授團隊

                                          北京市神經外科研究所、北京天壇醫院神經外科劉福生教授團隊歷經十餘年主持研發了一種新型的溶瘤病毒ON-01aaaa,該溶瘤病毒具有獨立的知識產權aaa。目前aaa,首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會通過了其臨牀試驗倫理報告申請aaaa,評估ON-01治療復發高級別腦膠質瘤的安全性與溶瘤能力aaaa。

                                          北京奧源和力

                                          根據CDE網站上的信息aaa,北京奧源和力研發的重組人GM-CSF單純皰疹病毒注射液(OrienX010)瘤內注射治療惡性黑色素瘤肝轉移aaa,正在北京腫瘤醫院開展1c期臨牀試驗aaa。此前aaa,OrienX010進入了國家優先審評藥品目錄aaa,最快有望於2019年批准上市aaa。

                                          OrienX010基因組中刪除了HSV-1的致病基因aaaaa,並插入了編碼人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的DNA片段aaaa,使本品只特異性在腫瘤細胞中複製aaaa,導致腫瘤細胞裂解死亡aaaa,同時釋放腫瘤抗原aaaa,並通過載體表達的GM-CSF蛋白激活全身抗腫瘤抗原的特異性免疫反應aaaaa。

                                          2國外

                                          國外的溶瘤病毒研發十分火熱aaa,根據clinicaltrials.gov搜索關鍵詞“oncolytic virus”的結果aaaa,大約有41個積極/招聘狀態的臨牀試驗正在開展aaaaa。目前aaaa,最少有3個溶瘤病毒產品已進行到3期臨牀試驗aaa,分別是Pexa-Vec(JX-594)、ProsAtak(AdV-tk)和DNX-2401(Tasadenoturev)aaaa。

                                          Pexa-Vec(JX-594)

                                          韓國的SillaJen於2014年收購了溶瘤病毒領域的早期領導者Jennerexaaa,獲得了當時已經推進到臨牀2期並且獲FDA和EMA孤兒藥資格的Pexa-Vec(JX-594)aaa。目前aaa,Pexa-Vec用於治療晚期肝細胞癌(HCC)已推進到臨牀3期aaaaa,另外一個適應症腎細胞癌正處於臨牀1期試驗aaaa。此外aaa,該公司還與美國國家癌症研究所合作開發與Pexa-Vec和免疫檢查點抑制劑聯合治療aaaa。

                                          Pexa-Vec是SillaJen專有的SOLVE™(選擇性溶瘤性牛痘工程)平臺中最先進的候選產品aaa,被設計用於表達有效的免疫刺激細胞因子GM-CSFaaa,其可刺激腫瘤特異性免疫應答aaaa。

                                          該藥物在中國大陸、香港和澳門針對肝癌和其他癌種的獨佔許可歸李氏大藥廠所有aaa,去年已被CFDA批准進行用於肝癌的臨牀3期試驗aaaa。

                                          ProsAtak(AdV-tk)

                                          ProsAtak(AdV-tk)是美國Advantagene公司開發的插入胸苷激酶(Thymidine kinase, TK)的腺病毒aaa,除了單獨的腫瘤殺傷作用外aaaaa,該公司還開發了專有的基因介導的細胞毒性免疫療法™(GMCI)aaa,AdV-tk與前體藥物更昔洛韋一起用藥aaaa,胸苷激酶將更昔洛韋降解爲毒性的核酸類似物aaa,起到殺傷腫瘤的作用aaaa。

                                          目前aaaa,正在進行已完成治療前列腺癌的3期臨牀試驗aaaa,並且正在尋求與免疫檢查點抑制劑聯合用藥的臨牀試驗aaa。

                                          DNX-2401(Tasadenoturev)

                                          DNX-2401是由DNAtrix公司開發的溶瘤腺病毒aaa,主要用於腦部腫瘤的治療aaaa,已經獲得FDA與歐盟治療惡性腦部腫瘤的孤兒藥資格和FDA快速通道評審資格aaaa。

                                          目前aaa,DNX-2401單藥治療複發性膠質母細胞瘤已進行到臨牀3期aaaa。2015年aaaa,DNAtrix與默沙東宣佈開展DNX-2401與Keytruda聯合用於複發性惡性膠質瘤患者的2期臨牀試驗aaa。

                                          REOLYSIN(Pelareorep)

                                          加拿大的Oncolytics Biotech公司的溶瘤病毒療法Reolysin正處於2期臨牀試驗階段aaa,這也是全球進展最快的可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒項目aaaa,即將進入臨牀3期aaaa。該公司已將Reolysin的亞太市場授權給杭州阿諾醫藥aaa。

                                          Reolysin是一種被修飾過的呼腸孤病毒aaa,用於治療多種類型實體瘤aaa,包括乳腺癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌、胰腺癌等aaaa。

                                          爲了檢驗Reolysin與其它幾種藥物聯合使用的療效aaaaa,該公司共有3個方向:①聯合化療:應用在包括轉移性乳腺癌、前列腺癌等aaaaa;②與免疫調節劑/靶向治療(先天免疫反應)相結合:目前正在探討與Celgene公司Imnovid和Revlimid組合的突破性免疫試驗以靶向骨髓瘤aaa;③免疫療法組合(適應性免疫反應):正在進行的REOLYSIN+Keytruda的臨牀研究aaaa。

                                          3各大藥企的併購與合作

                                          今年1月aaaa,樂普醫療公司以2963萬澳元參股澳洲Viralytics公司aaa,成爲Viralytics第一大股東aaaaa,引入其溶瘤病毒產品CAVATAKaaaaa。2月22日aaaaa,出於對Viralytics發展的考慮aaaa,公司將持有Viralytics的全部股權以每股1.75澳元的價格出售給Merckaaa,並將與Merck公司保持溝通aaaaa,爭取未來在中國市場的合作可能aaaa,繼續專注於開發免疫腫瘤學療法aaaa,尋求其他合作機會aaaa。

                                          5月aaa,強生旗下公司楊森製藥以10.4億美元收購BeneVir BioPharmaaaa,這是一家開發專有溶瘤病毒平臺的私人生物技術公司aaaaa。

                                          醫麥客也曾多次報道各大製藥公司佈局溶瘤病毒的消息aaa。

                                          癌症治療的未來

                                          儘管在免疫學方面取得了令人矚目的成果aaaa,並且美國食品和藥物管理局批准了兩種CAR-T治療aaaa,但單獨的免疫治療僅在約20%的癌症中有效aaaaa。這就是爲什麼研究人員要挑戰自己aaa,以滿足那些無法受益於這些療法的患者需求aaa。

                                          德克薩斯大學MD安德森癌症中心的醫學博士Padmanee Sharma在ASCO會議上說:“溶瘤病毒治療是新的免疫腫瘤療法清單中的優先考慮事項aaaa,它是一種通過產生強烈的先天免疫反應來激活適應性免疫反應非常有效的療法aaa。”

                                          溶瘤病毒的復興可能解決了現有免疫療法的兩個主要問題aaaaa,第一是可以在腫瘤細胞中引起反應aaaa,促使它們對免疫系統由“冷”變“熱”aaaa,從而使免疫療法能夠運作aaaa;其次是整體療效aaaaa,在大多數情況下aaa,使用聯合治療方法可以改善這一點aaaaa。臨牀試驗的開發中aaaaa,聯合應用顯然也是一個趨勢aaaa。

                                          其次aaaaa,溶瘤病毒還可通過編碼其他癌症殺滅劑以提高療效或用功能性轉基因武裝以獲得多種抗腫瘤功能aaa。

                                          癌症治療的新時代似乎即將來臨aaaa,溶瘤病毒作爲有效免疫治療藥物的潛力已經花了一些時間來充分了解aaaaa,並且最近的研究和臨牀開發已經揭示了我們應當如何充分利用它們aaaaa。

                                          凤凰彩票app下载:

                                          doi:10.1038/sj.mt.6300108

                                          doi:10.1001/jamaoncol.2016.2064

                                          https://pharmaphorum.com/views-and-analysis/oncolytics-new-era-cancer-treatment/

                                          相關新聞