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                  肝硬化相關併發症:利福昔明的療效及應用 | 研究進展
                  凤凰彩票app下载:醫脈通   發佈者:張小圈   日期:2018-07-20   今日/總瀏覽:11/12400

                  肝臟移植.jpg

                  導讀:肝硬化患者往往死於其併發症aaaaa,上消化道出血爲肝硬化最常見的併發症aaa,而肝性腦病(HE)是肝硬化最常見的死亡原因aaa。肝移植是根治肝硬化的唯一方法aaaa,且目前技術較爲成熟aaaa,然而由於肝臟供體短缺、花費高、部分地區未能開展等諸多因素aaa,大部分患者無法接受肝移植治療aaa。因此對於肝硬化患者aaaa,主要在於早期發現和延緩病程進展aaaaa。

                  利福昔明對革蘭陽性和革蘭陰性需氧及厭氧腸道細菌均有高度抗菌活性aaaa,且不易誘導耐藥菌株的產生aaaaa,在旅行者腹瀉、功能性腹脹、小腸細菌過度繁殖、腸易激綜合徵、憩室炎等胃腸道疾病的治療以及肝性腦病的預防中是有效的aaa。近年來隨着對肝硬化腸道菌羣及炎症反應認識的不斷深入aaaa,利福昔明防治肝硬化併發症的相關研究也越來越多並取得了重要進展aaaa。

                  一、利福昔明在肝硬化相關併發症應用中的療效評價

                  1. 利福昔明在防治肝性腦病(HE)中的應用

                  HE是肝衰竭或門體分流引起的嚴重中樞神經系統功能失調綜合徵aaa,可以分爲:輕微肝性腦病(Minimal hepatic encephalopathyaaaa,MHE)和顯性肝性腦病(OHE)aaaaa,前者僅表現爲認知功能輕微變化aaa。而後者輕重不一的臨牀症狀如意識改變、定向力障礙和全身運動功能障礙(如撲翼樣震顫)aaa。MHE可發生於30%~70%的肝硬化患者aaaaa,儘管無臨牀症狀aaaa,但是對其生活質量和日常功能可產生不利影響aaaa。OHE可發生於30%~45%的肝硬化患者併成爲患者住院的重要原因aaaa。糾正誘因(感染、胃腸道出血、脫水和電解質紊亂等)可改善HE的預後aaaa。但是aaaa,一些口服抗生素因其腎毒性、耳毒性及周圍神經損害等副作用並不推薦作爲長期應用的藥物aaa。

                  在全球範圍內aaaaa,利福昔明作爲HE的研究或者治療手段已經有30餘年aaaa。2005年美國食品藥品監督管理局批准利福昔明應用於HE的治療aaaa。既往研究表明aaa,利福昔明可以顯著改善肝硬化合並MHE患者的認知能力和內毒素血癥aaaa,其改善HE症狀的效果與雙糖(包括乳果糖和山梨醇)相當aaaa。利福昔明聯合乳果糖治療可提高急性OHE患者的逆轉率aaaaa,顯著降低病死率並縮短住院時間aaaa,而且對HE分級和神經精神症狀的改善見效更快、療效更強、作用更持久aaa。但利福昔明在HE患者中的應用時機及劑量有待於進一步明確aaa。

                  2. 利福昔明在其他肝硬化併發症中的應用

                  儘管大多數利福昔明在肝硬化患者中應用的研究都着眼於HEaaa,但也有一些研究評估了利福昔明對肝硬化其他併發症的預防作用aaaa。

                  長期應用利福昔明可以降低失代償期酒精相關性肝硬化患者門靜脈高壓併發症如食管靜脈曲張破裂出血、自發性細菌性腹膜炎(SBP)和肝腎綜合徵的發生率並能夠提高肝硬化患者的生存率aaaaa,利福昔明治療是使食管靜脈曲張破裂出血、HE、SBP和肝腎綜合徵發生風險降低的獨立因素aaa。

                  長期應用利福昔明(>90 d)還可以降低肝硬化患者急性腎損傷的發生率aaaaa。儘管諾氟沙星通過一級預防SBP來提高進展期肝硬化患者的生存率aaaaa,但由於喹諾酮類藥物所致耐藥菌感染風險較高aaaaa,諾氟沙星並不推薦作爲SBP的一級預防藥物aaa。而利福昔明作爲腸道局部作用的抗生素aaaaa,在預防肝硬化腹水患者SBP的發生中可顯示出優越性aaaa。

                  既往多項研究表明aaaa,利福昔明在降低肝硬化腹水患者SBP的發生率、病死率及不良事件的發生率方面均優於諾氟沙星aaa。薈萃分析數據支持利福昔明應用於肝硬化患者SBP的一級和二級預防aaaa。

                  中華醫學會肝病學分會2017年發佈的《肝硬化腹水及相關併發症的診療指南》推薦利福昔明作爲預防SBP反覆發生的藥物aaa,該推薦意見的證據和強度等級爲Baaaaa,2(GRADE系統分級)aaaa。

                  二、昔明防治肝硬化各種併發症的潛在作用機制

                  肝硬化可導致患者的腸道蠕動減慢aaa,膽汁、抗體和溶菌酶的分泌減少aaaa,腸道黏膜屏障損傷等aaaaa,直接和間接地導致腸道菌羣失衡aaaa,而腸道菌羣失衡可出現菌羣的組成改變、菌羣移位、細菌毒素產生增加等aaaa,使血液中的內毒素、炎性因子水平升高aaa,反過來又可加快肝纖維化的進程aaa,參與肝硬化各種併發症的發生和發展aaa。既往提出的假說認爲aaaa,由於細菌、炎症反應和氧化應激所致的腸源性毒素的積累(尤其是氨)導致了腦水腫的發生aaa,這是發生HE的基礎aaaaa;而且腸道菌羣移位使患者的感染風險增加(例如SBP、膿毒血癥)aaaa;內毒素及炎症因子水平的升高aaaaa,參與肝硬化患者高動力循環狀態的形成aaaa,可進一步加重門靜脈高壓aaaa,增加食管靜脈曲張破裂出血的風險aaaaa。

                  對腸易激綜合徵的相關研究發現aaaaa,利福昔明在體外能夠抑制大腸桿菌、糞腸球菌、金黃葡萄球菌、克雷伯桿菌、腸桿菌及非腸桿菌革蘭陰性菌的增長aaa,並可增加乳酸桿菌的丰度aaa,減少絲狀桿菌數量aaaa,考慮利福昔明可抑制致病菌的生長而並不影響正常菌羣aaa,進而可以調節腸道微生態aaaaa。

                  目前已經提出了很多機制來解釋利福昔明對HE的臨牀療效以及其他肝硬化併發症的潛在益處aaaa,包括改變腸道微生物成分組成、調整腸道微生物功能以及影響參與肝硬化併發症發生的膽汁酸、炎症因子和內毒素水平aaaa。

                  動物實驗表明利福昔明通過減少腸道細菌的過度生長將血液及腦脊液中的氨濃度控制在正常水平aaaaa,從而改善腦水腫和HE的症狀aaaaa。

                  4周的利福昔明治療(1200 mg/d)可使肝硬化腹水患者的平均動脈壓升高並降低其心輸出量和外周血管阻力aaaa,提高腎小球濾過率和尿鈉水平aaaa,這可能與血清腎素、內毒素、IL-6和TNFα水平顯著降低有關aaaa,但也有研究得出了相反的結果aaaaa,因此aaa,利福昔明改善肝硬化患者的預後是否通過改變腸道菌羣成分aaaa,從而抑制炎症反應狀態、改善血流動力學狀態目前尚需進一步探索aaa。

                  三、福昔明在肝硬化患者應用中的安全性分析

                  作爲一種腸道非吸收性抗菌藥物aaa,利福昔明的血藥濃度較低aaaa,全身性損害較小aaaaa,具有較高的安全性aaaaa。根據上市後的檢測結果aaaa,從1985年至2010年11月aaa,臨牀應用利福昔明治療的2600萬例患者中僅有425例不良反應事件報告aaaaa,不良反應發生率低於1/60 000aaaa。其主要不良反應主要爲噁心、嘔吐、腹脹和腹痛等消化道症狀及蕁麻疹樣皮膚反應aaaaa,一般症狀都較輕aaa,可自行消退aaa,多數不需改變劑量或暫停治療aaaa。

                  薈萃分析顯示aaaa,利福昔明較乳果糖及其他口服抗生素安全性更高aaaaa。但也有報道稱aaaa,利福昔明可導致艱難梭菌感染率的增加並可導致細菌耐藥的發生aaa,並建議在進一步安全性數據出現之前長期使用利福昔明時應當謹慎aaaa。

                  四、總結

                  利福昔明適用於多種肝硬化相關併發症的治療和預防:


                  (1)利福昔明在預防和治療HE中效果顯著aaa,可以代替甚至優於傳統一線藥物乳果糖;

                  (2)在預防肝硬化腹水患者SBP的發生中亦可發揮重要作用;

                  (3)利福昔明還可以減低肝硬化失代償期患者門靜脈高壓相關併發症的發生率並對長期預後及生存期產生有利影響aaa。

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